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Nature: 如何识别能促癌细胞逃避宿主免疫系统攻击的关键基因
[ 来源:转载自网络   发布日期:2020-11-11 10:02:02  责任编辑:  浏览次 ]


一项刊登在国际杂志Nature上题为“Functional genomic landscape of cancer-intrinsic evasion of killing by T cells”的研究报告中,来自多伦多大学等机构的科学家们通过研究识别出了几十个能促进癌细胞躲避宿主机体免疫系统的基因。研究者表示,他们已经绘制出促进癌细胞避免被宿主免疫系统杀死的基因图谱,这一研究发现或为新型免疫疗法的开发提供了新的思路。

研究者Jason Moffat教授表示,在过去的10年里,不同形式的免疫疗法相继涌现出来,其目的都是想成为有效治疗癌症的潜在疗法,但现实情况是,其只能对一部分患者产生持久性的反应,而不是针对所有肿瘤类型。本文研究还揭示了研究者开发新型疗法所需要考虑到的肿瘤的遗传组成,因为癌细胞的突变会潜在地促进疾病对疗法的反应恶化,而这通常称之为癌症耐药性突变。

      在分子水平上理解癌症是如何对免疫疗法产生耐受性是非常重要的,这样才能使得免疫疗法被更加广泛地应用;系统性遗传方法的进展能帮助研究人员深入研究参与癌细胞耐药性产生的基因和分子途径,在免疫疗法中,患者自身的杀伤性T细胞能被用来寻找并破坏癌症,但疗法的耐受性或许已经阻止了其在大部分患者中的使用,特别是实体瘤患者。这是一场免疫系统与癌症之间的持续战斗,免疫系统正在试图并杀灭癌症,而癌细胞的工作就是躲避这种杀灭作用。



肿瘤的异质性或许就使得事情变得更加复杂了,机体以及不同个体机体内部肿瘤细胞的遗传突变或会影响其对疗法的反应;而重要的是,研究人员不仅需要找到一种能在癌症模型中调节免疫逃避的基因,还需要寻找那些能在多种模型中操控癌细胞行为的基因,这些基因后期或许就能作为最好的治疗靶点。


       这项研究中,研究人员从来自乳腺癌、结肠癌、肾癌、皮肤癌等6种遗传特性不同的肿瘤模型中寻找能调节癌细胞免疫逃逸的基因,这就好比是将癌细胞置于盘中,通过对T细胞进行工程化修饰来杀灭癌细胞,随后研究人员就能利用CRISPR基因编辑工具逐个关闭癌细胞中的每一个基因,并测定所产生的影响。研究者识别出了182个核心癌症内在免疫逃逸基因,这些基因的剔除会使其对T细胞的攻击变得更加敏感或耐受,在耐受性癌细胞中,所有已知的基因都会在对免疫疗法停止反应的患者机体中发生突变,并会让研究人员相信这些方法是行之有效的。


许多被发现的基因此前研究人员都认为其与免疫逃逸并无关联;研究者Lawson表示,这真的让人很兴奋,因为这意味着我们的数据库中又增加了非常丰富的生物信息;参与细胞自噬的基因对于癌细胞的免疫逃逸非常关键,这或许就提出了一种可能性,即通过靶向作用自噬基因来使得癌细胞对免疫疗法变得易感。随着研究的深入,研究者发现,成对儿剔除特定的自噬基因或会使得细胞对T细胞杀伤效应变得耐受,这就意味着,如果肿瘤已经拥有了一个自噬基因的突变体,那么将免疫疗法与靶向作用另外一个自噬基因的药物相结合或许会让患者的病情恶化。

研究者表示,这项研究中我们发现了这种基因依赖性的完全颠倒现象,我们完全没有预料到这一点,相关研究结果或许表明,在遗传背景下,不管出现什么突变,或许都会在很大程度上决定引入第二次突变是否会产生某种效应,比如对疗法敏感或耐受等。随后后期研究的深入,研究人员还会不断揭示不同类型癌细胞中突变所产生的组合性效应,这或许就能通过肿瘤的DNA来预测哪种治疗方法最为有效。


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